小B带您继续回顾Bioss产品 2020年文献引用高光时刻，供大家了解最新科研进展以及Bioss产品的应用，愿与您共同书写2021年的新篇章，再续辉煌！
PS：各文献主要研究成果见下文
Nature Medicine【IF=36.13】
目前不依赖于药物缓解的类风湿关节炎的免疫调节机制尚不清楚。英国格拉斯哥大学Mariola Kurowska-Stolarska和意大利杰美利大学医院基金会Stefano Alivernini课题组合作在Nature Medicine在线发表题为"Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis"的文章。研究人员推测滑膜组织巨噬细胞(Synovial tissue macrophages, STM)有助于持续缓解类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)并维持关节内稳态。使用单细胞转录组(single-cell transcriptome sequencing, scRNA-seq)分析了32,000个STM细胞，鉴定了早期/活动性RA、难治性/活动性RA和持续缓解期RA患者的表型变化。将该细胞图谱与对滑膜活检荧光激活细胞分类STM进行的深表型、空间和功能分析相结合，研究人员揭示了两个STM亚群(MerTKposTREM2high和MerTKposLYVE1pos )，其独特的缓解转录组特征丰富了炎症的负调控因子。因此，这两个不同的STM细胞亚群(即MerTKposSTM)可能是制定治疗和调节RA的潜在治疗策略的关键。
TREM2（绿）及巨噬细胞标志物CD68（红）在健康滑膜(a)、活动性RA滑膜(b)及持续缓解期RA患者滑膜(c) IF检测TRE-M2posCD68pos巨噬细胞 (白色实心箭头)和TREM2negCD68pos巨噬细胞（白色空心箭头）；内嵌图展示高倍的TREM2posCD68pos细胞；细胞核DAPI染色 （绿）；A代表脂肪细胞；健康滑膜(n=5)、活动性RA滑膜(n=6)及持续缓解期RA患者滑膜(n = 6)图片在3次独立实验中均获得类似结果；比例尺50 μm。作者对依据scRNA-seq分类的STMs进行IF检测，研究发现MerTKposTREM2pos STMs在健康滑膜内及持续缓解期RA患者滑膜内均形成一个完整的衬层，但在活动性RA滑膜中这一衬层并不完整。为证实MerTKneg STM和MerTKpos STM的临床异质性提供了有力依据，为作者最终结论的获得提供了部分临床数据。
Nature Medicine【IF=36.13】
药物超敏反应综合征[drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS) or drug reaction witheosinophilia with systemic symptoms(DRESS), DiHS/DRESS]是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的重症药疹，与疱疹病毒再活化及随后自身免疫疾病发作相关。由于其病理生理学仍然难以捉摸，治疗选择有限。美国国立卫生研究院Keisuke Nagao博士团队采集了SMX-TMP[sulfamethoxazole(SMX)和trimethoprim(TMP)]诱导的DiHS/DRESS患者以及健康志愿者的样本，基于单细胞RNA测序(scRNA-seq)探讨了DiHS/DRESS的潜在相关通路和潜在靶点。scRNA-seq为缺乏动物模型的DiHS/DRESS提供了前所未有的剖析疾病病理生理学的机会，并为个性化医学提供一种替代方法。
DiHS/DRESS皮肤的CD3（绿）及JAK3（红）的IF检测（以特应性皮炎及HV皮肤切片作对照，DAPI（绿）染核，比例尺=50um）
IF检测DiHS/DRESS皮肤浸润CCR10+CD3+T细胞及JAK3表达，结果显示在DiHS/DRESS中JAK3的显著表达，为证实皮肤浸润淋巴细胞中JAK-STAT信号通路活跃提供了有力依据。
Cancer Discovery【IF=29.497】
前列腺癌多发抑癌基因PTEN失活，并伴有较差预后。美国德克萨斯大学安德森癌症中心Ronald A. DePinho教授、Y. Alan Wang副教授及其团队先前研究证实染色质解旋酶DNA结合因子(CHD1)可以作为PTEN缺失的前列腺癌的必需基因。为进一步探索相关的体内遗传证据并了解其作用机制，研究者们建立了Pten和Pten/Smad4基因工程小鼠模型，发现前列腺CHD1特异性缺失可显著延缓肿瘤进展并延长癌症模型的生存期。Chd1缺失与肿瘤微环境(TME, tumor microenvironment)重塑相关，伴随着MDSCs减少，CD8+ T细胞增加。CHD1在PTEN缺失的前列腺癌中驱动免疫抑制，重塑免疫抑制TEM。进而发现IL-6是CHD1的关键转录靶点，在招募髓源免疫抑制细胞(MDSCs)中起重要作用。鉴于MDSCs在抑制免疫检查点抑制剂(ICI, immune checkpoint inhibitors)方面的突出作用，研究结果为抗IL-6和ICI疗法联合检测，尤其在PTEN缺失前列腺癌治疗中突破TME，克服免疫疗法耐药提供了依据。
Ptenpc-/-vs. PtenChd1pc-/-前列腺肿瘤中MDSC标记物(Ly6G)及CD8+ T细胞标记物(CD8a)的IF检测
人前列腺癌CHD1和CD8a的IHC检测
（n=72；r=-0.273；p=0.02；CHD1表达：低到高；CD8值：0-2；比例尺：100μm）
小鼠Ptenpc-/-及PtenChd1pc-/-前列腺肿瘤模型中Chd1缺失也与MDSCs减少和CD8+ T细胞增加有关，CHD1缺失与MDSCs PTEN状态有助于CHD1的免疫调节作用，即CHD1调节PTEN缺失的前列腺癌中免疫抑制MDSCs和抗肿瘤CD8+ T细胞的丰度。对人的前列腺癌样本CD8+ T细胞浸润与CHD1表达的相关性分析显示CHD1高表达的肿瘤中CD8+ T细胞浸润较少。此两项检测均证实CHD1可促进免疫抑制TME。
Cancer Discovery【IF=29.497】
胰腺导管腺癌(PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma)的一个特征是特殊的间质组成，含多种类型细胞，可促进或抑制肿瘤进展。美国德克萨斯大学安德森癌症中心Ronald A. DePinho教授及其团队探讨了致癌基因Kras在介导肿瘤细胞和宿主细胞的相互作用的致瘤信号中的作用。研究表明，Kras*（致癌基因KRAS突变）驱动癌细胞中I型细胞因子受体复合物(IL2rγ-IL4r⍺和IL2rγ-IL13r⍺1)的自主表达，而这些复合物又能够接收肿瘤微环境中TH2细胞产生的细胞因子生长信号(IL4或IL13)。早期肿瘤病变显示Kras*癌细胞紧挨分泌IL4和IL13的TH2细胞。Kras*主要通过Jak1-Stat6通路激活IL2rγ-IL4r⍺和IL2rγ-IL13r⍺1受体信号，促进癌细胞增殖和肿瘤生长。作者们利用转录组学、染色质免疫共沉淀和代谢组学研究论证了cMyc作为激活Stat6的直接靶点，驱动糖酵解。因此，肿瘤微环境中的旁分泌信号在Kras*驱动的PDAC代谢重编程中发挥关键作用。证实了PDAC中KRAS利用肿瘤微环境中的细胞因子驱动代谢重编程，为探索基于癌症特征的胰腺癌治疗提供了途径。
正常人（左）及PDAC（2个典型案例，右）的IL2Rγ和IL4R IHC检测(n=121；比例尺：50 μm和100μm)
IHC检测结果显示与正常组织相比，约95%的PDAC存在不同程度的IL2Rγ和IL4R过表达，与Kras*表达一致，佐证了PDAC中Kras*上调表达IL2Rγ和IL4R。
IL2rγ中和抗体(浓度范围：3.3、33、66、132 g/ml)梯度处理及IL4(10 ng/ml)加入处理后的pStat5、Stat5、pTyk2、pStat6、Stat6、pJak1、Jak1和IL2rγ WB检测
中和抗体抑制IL2rγ后Jak1表达和Stat6的磷酸化无改变，p-Tyk2 和p-Stat5适度减少, 证实IL4信号利用Tyk2-Stat5通路经由IL2rγ-IL4r受体途径而利用Jak1-Stat6通路经由IL13R 1-IL4R途径。为最终得出IL4和IL13细胞因子激活Jak1-Stat6信号通路结论提供了支撑，这也促使作者对Jak1-Stat6通路促进PDAC癌细胞存活与肿瘤发生进行进一步的功能分析。
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